医研一行

传统的B细胞清除疗法如利妥昔单抗，主要依赖抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），但在发炎组织、淋巴结及骨髓等“免疫避难所”内效能明显不足，且无法触达不表达CD20的致病浆细胞。TCE的设计逻辑则彻底打破了这一限制。

1. 人工免疫突触的高效杀伤

   TCE通过双特异性或多特异性抗体格式，一端锚定致病B细胞/浆细胞表面的特异性抗原（如CD19、CD20或BCMA），另一端结合T细胞表面的CD3受体复合物。这种设计强行将两类细胞拉近至物理距离小于40 nm范围内，构建出稳定的人工免疫突触。

   
   

2. 非MHC限制性的T细胞活化

   与传统的T细胞激活不同，TCE介导的突触形成能够绕过T细胞对主要组织相容性复合体（MHC）的依赖，亦不需要共刺激信号，直接触发T细胞受体（TCR）信号级联反应，激活静息态的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。活化的T细胞通过释放穿孔素和颗粒酶，直接裂解靶细胞，实现深度清除。

   
   

3. 靶点演进与多特异性工程化

   为了应对单靶点可能导致的免疫逃逸，TCE正向多特异性演进：

   •多靶点设计：如CD19×CD20×CD3三抗，可防止因抗原表达不同导致的清除不全。

   •CD3亲和力：鉴于自免患者体内致病细胞负荷远低于肿瘤患者，研发者通过降低CD3结合臂亲和力，使其仅在靶抗原高密度交联时激活，从而在保证效力的同时显著降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。

   •共刺激一体化：如CC312引入了CD28信号，维持T细胞处于非耗竭状态，增强其向深部组织的浸润能力。

   
   

当前，多款TCE分子已在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）等多个领域展开前瞻性探索。其临床设计普遍采用了更为谨慎的剂量爬坡与安全策略。核心管线布局与策略

1. Surovatamig (AZD0486)：全人源IgG4格式的CD19×CD3双抗。其Phase I研究（NCT07201558）针对难治性SLE与RA，重点评估皮下注射（SC）下的分步阶梯给药（Step-Up Dosing）方案。

   
   

2. Gamgertamig (OM336)：弱化CD3臂的BCMA×CD3双抗。其Phase 1b篮子试验针对难治性自身免疫性溶血性贫血（AIHA）与免疫性血小板减少症（ITP）等强抗体驱动型疾病，采用前2-3周SC分步注射后完全停药的方案，探索“短期干预、长期缓解”的模式。

   
   

3. GSK5926371 (CMG1A46)：创新的CD19×CD20×CD3三抗。其ELEVATE-1研究(NCT07371468, Phase I)利用启动剂量（Priming Dose）来最大程度规避首剂反应，并评估具生育能力女性受试者的长期安全性。第一部分将招募患有系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿性关节炎（RA）的成年参与者。第二部分将招募患有系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、特发性炎症性肌病(IIM)或干燥综合征(SjD)的成年参与者。

   
   

4. CC312：作为首款集成CD28信号的三抗（CD19 × CD3 × CD28），其研究（NCT06888960）纳入极度难治、多线经治失败的 SLE、IIM、系统性硬化症（SSc）、RA 及 ITP患者。

   
   

5. Mosunetuzumab：双特异性结合 CD20 和 CD3 ，SOLUNA研究(NCT07598396, Phase II)，纳入系统性红斑狼疮（SLE）伴或不伴活动性狼疮肾炎（LN）患者，将终点设定为到第76周达到无药缓解的参与者比例（无药缓解的定义为满足以下两个条件：完成莫苏妥珠单抗治疗后6个月内疾病活动度为零；且在这6个月内未接受任何针对系统性红斑狼疮的治疗（抗疟药除外）。允许使用≤5 mg/天的泼尼松（或等效药物）治疗继发性肾上腺皮质功能不全），明确挑战传统生物制剂需长期给药的僵局。

2026年多个重磅学术会议（EULAR/AACR）披露的数据显示，TCE在自免领域正展现出媲美甚至部分优于CAR-T的潜力。

1. CLN-978：截至 2026年5月15日在OUTRACE SLE和RA临床试验中评估的29名患者的数据，这些患者接受了不同剂量水平的治疗。

由于数据截止时间的原因，某些患者的部分数据尚未公布。

2. OUTRACE的SLE患者中临床活动和生物标志物结果：

在14例随访时间≥4周的患者中，10例（71%）患者的hSLEDAI评分降低≥4分，其中5例达到DORIS缓解。

所有反映疾病活动的实验室指标（抗双链DNA抗体、尿蛋白/肌酐比值、C3和C4）在基线时存在临床显著异常的患者中均有所改善。

在接受单次目标剂量的 CLN-978 治疗后，17例患者中有14例（82%）的外周血B细胞计数较基线水平降低了80%以上，且恢复情况呈剂量依赖性。

在接受目标剂量≥20 µg治疗的14例患者中，有7例（50%）外周血B细胞耗竭至定量限（BLOQ）以下。

3. OUTRACE的RA患者中临床活动和生物标志物结果：

在这组既往接受过大量治疗的患者中，7例患者中有6例（86%）基线疾病活动度较高。7例患者中有5例（71%）疾病活动度有所改善，其中1例患者在接受单次30μg靶剂量治疗后达到DAS28-ESR缓解。

CLN-978降低了RA自身抗体水平，但对保护性疫苗滴度没有影响。

接受目标剂量≥20 µg治疗的6例患者中，有4例（67%）达到了外周血B细胞耗竭低于定量限（BLOQ）。

在淋巴结和滑膜组织中也观察到了剂量依赖性的B细胞耗竭。

4. 系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者的安全性概况：

CLN-978在10μg、20μg和30μg目标剂量组中均具有良好的耐受性，包括在多剂量方案中接受3次20μg目标剂量给药的患者中，大多数细胞因子释放综合征（CRS）事件为1级，发生在首次给药（10μg）后。在给予45μg目标剂量后观察到1例3级CRS；该队列的入组已终止，多剂量方案中可能会实施额外的阶梯式给药。

未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

CC312：研究包含两个序贯入组的给药队列：静脉注射（IV）队列（每周给药两次，涵盖5至40μg五个剂量水平）以及皮下注射（SC）队列（每周给药一次），采用标准的“3+3”剂量递增设计。在为期48周的随访中，主要评估指标包括安全性、药代动力学/药效学（PK/PD）特征、外周血与骨髓中的B淋巴细胞计数，以及主要疗效终点——系统性红斑狼疮应答指数4（SRI-4）。

截至目前数据，IV队列中的12名难治性SLE患者表现出良好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLTs）、ICANS或2级及以上的细胞因子释放综合征（CRS），且细胞因子释放水平持续较低。CC312实现了剂量依赖性的外周B细胞耗竭，且在20 μg及以上剂量组中，患者在第4至12周实现了100%的骨髓CD19+ B细胞清除；至第24周观察到B细胞重建且临床症状无复发，提示免疫重置效果。疗效方面，各剂量组均观察到持久的SRI-4应答（第24周应答率为100%），重点病例（如Patient 5和Patient 7）在治疗后蛋白尿和血尿消失，dsDNA抗体及补体水平恢复正常，甚至达到DORIS缓解标准。

总结来说，TCE在自免领域的崛起，绝非简单的“抗癌药物迁移”，而是转化医学逻辑的深层进化。它利用T细胞的强大动力学，攻克了常规单抗无法触及的“免疫死角”，并以“现货型”优势解决了CAR-T的成本与周期痛点。