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国自然热点！一文讲清T细胞耗竭的发生和结局

Time：2025年04月22日 Read：257 评论：0

T细胞，特别是CD8+ T细胞，是免疫系统的关键部分，其功能状态直接影响免疫应答。激活后的T细胞会分化为短寿命效应细胞或具有干细胞特征和可塑性的长寿命细胞，比如干细胞样耗竭T细胞（TPEX细胞）和记忆T细胞。记忆T细胞通常在急性感染或肿瘤刺激后形成，能提供长期免疫记忆，让机体在未来遇到相同抗原时快速反应；而TPEX细胞是由持续抗原刺激下不完全分化的效应T细胞转化来的，保留了自我更新和发育潜力。

T细胞耗竭是一个复杂的过程，从具有干细胞样高增殖能力的前体耗竭T细胞到完全失去效应功能和增殖能力的终末耗竭T细胞，这一过程不仅是免疫系统功能调节的重要机制，也是肿瘤对免疫检查点抑制和过继性细胞转移治疗产生耐药性的主要途径之一。因此，深入了解T细胞耗竭的多维度特性，对开发新型免疫治疗策略意义重大。

一、耗竭T细胞的“成长史”

T细胞耗竭是由持续抗原刺激诱导的功能退化过程，其核心特征是效应功能逐渐丧失以及抑制性标志物异常表达。与传统记忆样分化不同，肿瘤微环境中的CD8+ T细胞亚群存在特殊命运：尽管TPEX细胞与记忆T细胞共享部分干细胞样特性（如TCF1表达），但其终末耗竭状态会因表观遗传重编程和持续抗原暴露而难以逆转。

图1. CD8+ T细胞的两种基本分化状态及其在急性反应和慢性反应中的动态变化

当前关于免疫检查点抑制剂的多项研究表明，耗竭进程具有表观遗传可塑性。虽然PD-1阻断能部分恢复T细胞活性，但单靶点干预无法完全重塑耗竭特征。这提示联合靶向LAG3、TIM3或TIGIT等共抑制分子可能产生协同效应，中断或延缓耗竭过程或许有治疗潜力。与此同时，CAR-T疗法虽有强大抗肿瘤能力，但临床高复发率揭示了CAR-T终末耗竭的必然性。

最新的研究方向已经开始转向动态调控耗竭程序本身：在特定肿瘤微环境中，适度维持T细胞功能活性可能比彻底逆转耗竭更具优势。这种策略转变需要深入解析TPEX的异质性和功能可塑性，尤其是那些既能维持免疫监视又避免过度激活的中间状态。只有系统解析耗竭分子网络的调控节点，才能为开发新型联合免疫疗法提供坚实的理论依据。

二、 T细胞耗竭的辨证解析

1、耗竭CD8+ T细胞的肿瘤反应性

尽管CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显示出与功能障碍相关的基因特征，如PD-1、CD39、LAG3、TIM3等高表达，它们同时也表现出增强的增殖能力。具体来说，这类细胞不仅表达了多个被认为是耗竭标志物的蛋白，如PD-1和CD39，还展示了肿瘤反应性的特征，包括CXCL13、4-1BB以及特定TCR谱型的寡克隆性。这提示T细胞的耗竭状态同时伴随着增强的增殖能力。

图2. 肿瘤内肿瘤反应性CD8+ T细胞的特征

已有研究进一步整合了以上观点，将PD-1、CD39、TIM3、CXCL13及寡克隆TCR等标志物定义为肿瘤反应性T细胞的典型特征。这些标志物的表达水平不仅反映功能缺陷，更与T细胞对肿瘤抗原的识别能力密切相关——高丰度的耗竭标志物可作为临床响应预测因子，但其生物学意义随治疗阶段呈现动态变化。

图3. 肿瘤内CD8+ T细胞的状态模型

2、持续性肿瘤刺激驱动T细胞不可逆性耗竭

在慢性抗原刺激模型中，CD8+ TILs的功能衰退呈现不可逆特征。这一现象解释了以下观察结果：在治疗初期，那些表达高水平耗竭标志物的CD8+ TILs的存在实际上预示着免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法的良好响应。然而，随着肿瘤的持续存在，CD8+ T细胞不可避免地进入更深程度的耗竭状态。这解释了为何在治疗早期观察到的耗竭标记能预测较好的临床效果，而在治疗后期或治疗结束后，同样的标记却预示着较差的结果。这意味着，即使经过治疗干预，T细胞耗竭仍可能是肿瘤无法被有效控制的一个指标。

图4. 肿瘤反应性CD8T细胞的进行性耗竭

进一步考虑，将ICIs与其他非ICI治疗方法结合使用，例如化疗、靶向治疗、放疗或手术，可能会通过减少抗原负荷来减缓T细胞耗竭过程，从而提高整体疗效。这种方法不仅直接攻击肿瘤细胞，还能减轻导致T细胞耗竭的压力源，为恢复T细胞的功能创造条件。这种基于"源头控制"的理念改变了传统认知——单纯阻断PD-1可能不足以重塑耗竭转录程序，而联合应用细胞毒性药物与免疫调节剂可产生协同效应。

综上，T细胞耗竭不仅是肿瘤控制不佳的原因之一，它也可能是结果。理解这一双向关系对于设计更有效的联合治疗策略至关重要。通过整合多种治疗手段，我们可以更好地管理T细胞的状态，以达到最佳的抗肿瘤效果。

三、T细胞耗竭与免疫检查点抑制剂

1、肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中的PD-L1+cDCs是ICIs的关键靶点

如果逆转肿瘤微环境中肿瘤反应性CD8+ T细胞的耗竭是免疫检查点抑制剂（ICIs）的主要治疗机制，理论上，在阻断TME之外的T细胞浸润到肿瘤的情况下，疗效不应受到影响。然而，多项研究表明，即使在TME内逆转了CD8+ T细胞的耗竭，如果不允许新的T细胞从次级淋巴器官流入，ICI的疗效也会显著降低。

这表明，阻断淋巴器官外流会极大程度地消除新的CD8+ T细胞向肿瘤的募集，因此仅在TME中恢复T细胞活力不足以完全解释抗PD-(L)1的疗效。这一发现促使研究人员进一步探索TME以外的关键部位，以确定PD-1–PD-L1轴阻断的具体目标。

另一方面，肿瘤反应性T细胞通常沿着衰竭T细胞的谱系分化，包括TPEX（耗竭前）、TEEF（效应记忆）、TINT（中间状态）和TTEX（终末耗竭）细胞。这一过程使得衰竭T细胞成为治疗的关键靶点。特别是TPEX表型的肿瘤浸润T细胞的增殖和分化与免疫检查点阻断反应密切相关。因此有研究提出，ICB通过促进TPEX细胞的增殖扩展和分化，从而实现肿瘤控制。

图5. CD8+ T细胞功能障碍的发展模型及PD-1阻断的影响

早期研究认为，肿瘤内的CD8+ TPEX细胞足以介导治疗反应，但最近的研究表明，淋巴结内的CD8+ TPEX细胞群体也能独立发挥作用。例如，在腹膜肿瘤小鼠模型中，对肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的免疫细胞进行分析，发现了两个重要的现象：一是肿瘤反应性PD-1+ T细胞的富集，二是髓系细胞群体上高表达PD-L1。皮内注射抗PD-L1抗体比传统的腹腔内给药更能靶向TDLNs，并表现出更好的抗肿瘤活性。这说明，在淋巴组织中存在特定的细胞群，它们对抗PD-(L)1治疗有响应，并且可能是决定治疗效果的关键因素。

在上述模型中， TDLN内的PD-1+ T细胞与PD-L1+经典树突状细胞（cDCs）紧密接触。研究表明，通过阻断cDCs上的PD-L1可以激活耗竭前的T细胞，促使它们进入肿瘤微环境中发挥作用。因此，TDLNs中的cDCs成为PD-1-PD-L1轴阻断的重要目标。

图6. 干细胞样CD8+ T细胞在癌症免疫治疗中的应用

2、新机制对于ICIs治疗效果的启示

过去认为ICIs的作用主要局限于肿瘤微环境内，但现在我们知道，患者肿瘤中的T细胞实际上来源于两个渠道：一是预先存在的肿瘤浸润淋巴细胞的扩增，二是新浸润T细胞的克隆替换。这种现象被称为“克隆复活”，它揭示了不同肿瘤中这两种来源的肿瘤反应性T细胞可能有不同的贡献。

尽管预存的TILs和新浸润的T细胞都参与了抗肿瘤反应，但研究表明，在ICI疗法中最关键的部分是由新浸润的CD8+ T细胞完成的。抗PD-(L)1抗体的主要靶点是肿瘤引流淋巴结中耗竭前PD-1+CD8+ T细胞与PD-L1+树突状细胞之间的相互作用。这种相互作用会导致耗竭前T细胞的增殖爆发，随后这些细胞通过循环系统进入TME，并在那里发挥抗肿瘤效应。

这一发现解释了一个矛盾现象：即使某些肿瘤内PD-L1表达较低的患者也能从PD-(L)1抑制剂治疗中受益，仅依赖肿瘤内PD-L1表达作为预测ICI疗效的指标可能是不充分的。相反，外周肿瘤反应性T细胞的数量及其在TME内的表现可能更为重要。

基于这些见解，对于ICI疗法有两点启示：

第一，当使用ICIs时，不应单纯依赖TME内PD-L1的上调作为依据。只有当PD-L1表达反映了微环境中预先存在的抗肿瘤CD8+ T细胞的功能状态时，才应将其视为有效的治疗指征。

第二，由于过度动员TPEX细胞可能导致治疗耐药，在设计基于ICIs的联合疗法时，重点应放在增加肿瘤反应性T细胞的数量上，而不是试图逆转TME中终末分化的T细胞的耗竭状态。

四、T细胞耗竭与CAR-T疗法

过继细胞治疗（ACT）是一种通过体外扩增肿瘤浸润T细胞或基因工程改造外周血单核细胞衍生的T细胞，使其对肿瘤产生反应，并将这些细胞回输到患者体内的一种治疗方法。其中，CAR-T疗法堪称这一领域的明珠。在CAR-T细胞制造过程中，T细胞就已经可能呈现出耗竭的表观遗传标志，如何解决这个问题成为当前研究的重点。

1、阻断CAR-T细胞耗竭的局限性

如果CAR T细胞确实能受到耗竭的影响，那么理论上，联合使用抗PD-(L)1药物可以逆转CAR T细胞的功能低下状态。然而，实际研究表明，在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中，使用抗CD19 CAR T细胞联合早期PD-L1阻断并未显著提高持久反应率。这表明仅通过阻断PD-1–PD-L1轴不足以从表观遗传层面重编程T细胞耗竭。

图7. 减轻或阻断CAR-T细胞耗竭的策略

2、改善CAR-T细胞功能的具体措施

众多研究表明，为了更有效地对抗肿瘤，可以从以下几个方面入手改进CAR-T细胞的功能：

调整T细胞与肿瘤细胞的比例：通过减少肿瘤负荷或增加输注的CAR-T细胞数量来减轻T细胞耗竭。
优化培养条件：包括缩短培养时间、添加特定细胞因子以及使用PI3K/AKT抑制剂等手段。
优化CAR结构：设计低亲和力的嵌合抗原受体或T细胞受体，可以限制T细胞在体内的过度分化，进而减少终末衰竭的发生。
中断NFAT信号传导：T细胞功能与耗竭之间的平衡受到转录因子AP-1和NFAT的影响。持续的信号传导会导致NFAT信号失调，进而促进T细胞耗竭。
缓解代谢障碍：持续的T细胞刺激还伴随着线粒体功能障碍，增加了活性氧（ROS）的生成。利用N-乙酰半胱氨酸或烟酰胺清除ROS，有助于恢复T细胞的抗肿瘤效应。

过去约十年的研究揭示了TPEX细胞在抗肿瘤免疫中的重要作用，尤其是在补充衰竭细胞和作为组织驻留效应细胞方面。对肿瘤患者的治疗，非耗竭的肿瘤反应性T细胞无疑是优于耗竭细胞的。然而，在持续抗原暴露的情况下，耗竭是不可避免的。试图逆转这种耗竭状态可能并不是最佳策略，强行阻断耗竭程序甚至可能会损害T细胞的持久性。

提高免疫治疗疗效的最大希望在于妥善管理T细胞的状态，减轻诱导T细胞耗竭的因素，而非完全逆转终末耗竭程序。这不仅有助于提升现有免疫疗法的效果，还为开发新的治疗策略指明了方向。

【参考资料】

1、Chow, A., Perica, K., Klebanoff, C. A. & Wolchok, J. D. Clinical implications of T cell exhaustion for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol (2022) doi:10.1038/s41571-022-00689-z

2、van der Leun AM, Thommen DS, Schumacher TN. CD8+ T cell states in human cancer: insights from single-cell analysis. Nat Rev Cancer. 2020;20(4):218-232. doi:10.1038/s41568-019-0235-4

3、Gebhardt T, Park SL, Parish IA. Stem-like exhausted and memory CD8+ T cells in cancer. Nat Rev Cancer. 2023;23(11):780-798. doi:10.1038/s41568-023-00615-0

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